Vì chỉ có một người em trai có sức khỏe yếu ớt đứng trước mình trong danh sách kế vị ngai vàng, María Isabel Francisca de Asís rất được quan tâm đến việc kết hôn để sinh ra hậu duệ. Leopoldo O'Donnell, Công tước thứ 1 xứ Tetuán, thủ tướng của Nữ vương Isabel II, đã đề xuất ý tưởng gả Vương nữ cho Vương tử Amadeo của Ý, người có em gái là Maria Pia vừa kết hôn với Luís I của Bồ Đào Nha.[5] Nữ vương Isabel II không thích đề xuất này nhưng đồng ý cho một gặp giữa cô con gái mười bốn tuổi của mình với Vương tử hai mươi tuổi của nhà Savoia. Vào tháng 9 năm 1865, Amadeo gặp Infanta Isabel ở Zarautz, nơi Vương thất Tây Ban Nha đang nghỉ dưỡng [6] và mối hôn sự giữa hai người đã thất bại.

Vì lý do chính trị, Isabel II đã phải công nhận sự thống nhất của nước Ý dưới sự cai trị của Vương tộc Savoia, và để bù đắp cho nhánh họ hàng Borbone-Hai Sicilie của Vương quốc Hai Sicilie vốn không hài lòng với sự công nhận này, đảng bảo thủ tại Triều đình Tây Ban Nha, đứng đầu là Vương quân Francisco de Asís đã thuyết phục Nữ vương Isabel II sắp xếp cuộc hôn nhân của con gái lớn của họ với một trong những người em trai khác mẹ của Quốc vương Francesco II của Hai Sicilie vừa bị phế truất là Vương tử Gaetano, Bá tước xứ Girgenti (1846– 1871), con trai của Ferdinando II của Hai Sicilie và Maria Theresia Isabella của Áo.[7] Vương tử Gaetano lúc bấy giờ vừa mất mẹ và một người em trai và gia đình Vương tử đang gặp khó khăn về tài chính. Xét theo dòng dõi Gaetano là người em họ của cả mẹ và cha của Isabel [lower-alpha 3].

Tháng 4 năm 1868, Vương tử Gaetano đến Tây Ban Nha và cuộc hôn nhân được tiến hành trong vài tuần sau đó.[8] Cả Vương nữ Isabel và Vương tử Gaetano đều không hứng thú với cuộc hôn nhân này.[8] Gaetano là người cao ráo và tốt tính, nhưng lại không có tài chính và bệnh tật, có tiếng xấu là không được thông minh. Isabel thì thấp bé, có mái tóc vàng cùng đôi mắt xanh lam sáng và chiếc mũi nhỏ hơi hếch lên. Vương nữ là người có trách nhiệm, bảo thủ và kiên định.